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The natural product holomycin contains a unique cyclic ene-disulfide and exhibits broad-spectrum antimicrobial activities. Reduced holomycin chelates metal ions with a high affinity and disrupts metal homeostasis in the cell. To identify cellular metalloproteins inhibited by holomycin, reactive-cysteine profiling was performed using isotopic tandem orthogonal proteolysis-activity-based protein profiling (isoTOP-ABPP). This chemoproteomic analysis demonstrated that holomycin treatment increases the reactivity of metal-coordinating cysteine residues in several zinc-dependent and iron-sulfur cluster-dependent enzymes, including carbonic anhydrase II and fumarase A. We validated that holomycin inhibits fumarase A activity in bacterial cells and diminishes the presence of iron-sulfur clusters in fumarase A. Whole-proteome abundance analysis revealed that holomycin treatment induces zinc and iron starvation and cellular stress. This study suggests that holomycin inhibits bacterial growth by impairing the functions of multiple metalloenzymes and sets the stage for investigating the impact of metal-binding molecules on metalloproteomes by using chemoproteomics.

Titel:	Chemoproteomics Reveals Disruption of Metal Homeostasis and Metalloproteins by the Antibiotic Holomycin.
Autor/in / Beteiligte Person:	Chan, AN ; Chen, X ; Falco, JA ; Bak, DW ; Weerapana, E ; Li, B
Zeitschrift:	ACS chemical biology, Jg. 18 (2023-09-15), Heft 9, S. 1909-1914
Veröffentlichung:	Washington, D.C. : American Chemical Society, c2006-, 2023
Medientyp:	report
ISSN:	1554-8937 (electronic)
DOI:	10.1021/acschembio.3c00360
Schlagwort:	Cysteine Metals chemistry Zinc Iron Homeostasis Anti-Bacterial Agents pharmacology Metalloproteins chemistry Metalloproteins metabolism
Sonstiges:	Nachgewiesen in: MEDLINE Sprachen: English Publication Type: Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Letter Language: English [ACS Chem Biol] 2023 Sep 15; Vol. 18 (9), pp. 1909-1914. <i>Date of Electronic Publication: </i>2023 Aug 10. MeSH Terms: Anti-Bacterial Agents* / pharmacology ; Metalloproteins* / chemistry ; Metalloproteins* / metabolism ; Cysteine ; Metals / chemistry ; Zinc ; Iron ; Homeostasis References: Protein Sci. 2001 May;10(5):911-22. (PMID: 11316870) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 7;114(10):2717-2722. (PMID: 28209778) ; J Am Chem Soc. 2021 Aug 11;143(31):12003-12013. (PMID: 34342433) ; Chem Rev. 2014 Apr 23;114(8):4366-469. (PMID: 24758379) ; Antimicrob Agents Chemother. 2002 Jun;46(6):1793-9. (PMID: 12019092) ; J Nutr. 2000 May;130(5S Suppl):1437S-46S. (PMID: 10801957) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 21;104(34):13626-31. (PMID: 17698959) ; Nat Prod Rep. 2014 Jul;31(7):905-23. (PMID: 24835149) ; Mol Cell Biochem. 2011 Nov;357(1-2):275-82. (PMID: 21630090) ; J Biol Chem. 2005 Oct 14;280(41):34393-6. (PMID: 16135521) ; Nat Rev Microbiol. 2004 Dec;2(12):954-66. (PMID: 15550941) ; Chem Rev. 2019 Jan 23;119(2):1323-1455. (PMID: 30192523) ; Nature. 2010 Dec 9;468(7325):790-5. (PMID: 21085121) ; J Bacteriol. 2005 Sep;187(18):6265-72. (PMID: 16159758) ; Nat Commun. 2014 Sep 15;5:4910. (PMID: 25222563) ; J Bacteriol. 2006 Apr;188(7):2715-20. (PMID: 16547061) ; J Bacteriol. 2003 Nov;185(21):6415-24. (PMID: 14563877) ; mBio. 2016 Sep 20;7(5):. (PMID: 27651365) ; Nat Chem Biol. 2017 Jul;13(7):709-714. (PMID: 28459440) ; ACS Chem Biol. 2014 Jan 17;9(1):258-65. (PMID: 24111988) ; J Med Chem. 2017 Sep 14;60(17):7267-7283. (PMID: 28809565) ; J Biol Chem. 2007 Apr 6;282(14):10352-9. (PMID: 17289666) ; Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Nov 13;56(46):14360-14382. (PMID: 28439959) ; Nat Chem Biol. 2023 Mar;19(3):356-366. (PMID: 36635565) ; Antibiotics (Basel). 2023 Jan 10;12(1):. (PMID: 36671343) ; Appl Microbiol Biotechnol. 2010 Sep;88(2):401-7. (PMID: 20680266) ; J Biol Chem. 2008 Oct 3;283(40):26879-85. (PMID: 18669631) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 30;113(35):9804-9. (PMID: 27528683) ; Chem Biol. 2003 Aug;10(8):677-93. (PMID: 12954327) ; Antimicrob Agents Chemother. 2001 Feb;45(2):563-70. (PMID: 11158755) ; RNA. 2010 Apr;16(4):667-72. (PMID: 20185542) ; mBio. 2015 Feb 17;6(1):e02352-14. (PMID: 25691594) ; J Bacteriol. 2006 Dec;188(23):8259-71. (PMID: 17012394) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Apr 2;99(7):4620-5. (PMID: 11917098) ; Nanomedicine. 2016 Apr;12(3):789-799. (PMID: 26724539) ; Nat Commun. 2019 Aug 6;10(1):3517. (PMID: 31388008) ; J Antimicrob Chemother. 2012 Jul;67(7):1589-96. (PMID: 22532463) ; PLoS One. 2013;8(2):e55549. (PMID: 23405168) ; Inorg Chem. 2019 Oct 21;58(20):13528-13545. (PMID: 31247859) ; J Inorg Biochem. 2012 Jun;111:164-72. (PMID: 22196016) Grant Information: DP2 HD094657 United States HD NICHD NIH HHS; R01 GM148685 United States GM NIGMS NIH HHS; R35 GM134964 United States GM NIGMS NIH HHS Substance Nomenclature: 0 (Anti-Bacterial Agents) ; 44CF65YLF8 (holomycin) ; 0 (Metalloproteins) ; K848JZ4886 (Cysteine) ; 0 (Metals) ; J41CSQ7QDS (Zinc) ; E1UOL152H7 (Iron) Entry Date(s): Date Created: 20230810 Date Completed: 20230918 Latest Revision: 20231014 Update Code: 20240514 PubMed Central ID: PMC10569480

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Chemoproteomics Reveals Disruption of Metal Homeostasis and Metalloproteins by the Antibiotic Holomycin.